从DM角度解析临床试验数据管理工作技术

四、数据管理工作的主要内容

在进行临床试验数据管理之前，必须由数据管理部门根据项目实际情况制定数据管理计划（DataManagementPlan，DMP）。数据管理计划应包括以下内容和数据管理的一些时间点并明确相关人员职责。数据管理计划应由数据管理部门和申办方共同签署执行。

CRF的设计与填写

1.CRF的设计

临床试验主要依赖于CRF来收集试验过程中产生的各种临床试验数据。CRF的设计必须保证收集试验方案里要求的所有临床数据（外部数据除外）。CRF的设计、制作、批准和版本控制过程必须进行完整记录。CRF的设计、修改及最后确认会涉及多方人员的参与，可以包括申办者、申办者委托的CRO、研究者、数据管理和统计人员等。一般而言，CRF初稿由申办者或CRO完成，但其修改与完善由上述各方共同参与，最终必须由申办者批准。

2.CRF填写指南

CRF填写指南是根据研究方案对于病例报告表的每页表格及各数据点进行具体的填写说明。CRF填写指南可以有不同的形式，并可以应用于不同类型的CRF或其他数据收集工具和方式。对于纸质CRF而言，CRF填写指南应作为CRF的一部分或一个单独的文档打印出来。对EDC（ElectronicDataCapture）系统而言，填写指南也可能是针对表单的说明、在线帮助、系统提示以及针对录入数据产生的对话框。保证临床试验中心在入选受试者之前获得CRF及其填写指南，并对临床试验中心相关工作人员进行方案、CRF填写和数据提交流程的培训，该过程需存档记录。

3.注释CRF

注释CRF是对空白CRF的标注，记录CRF各数据项的位置及其在相对应的数据库中的变量名和编码。每一个CRF中的所有数据项都需要标注，不录入数据库的数据项则应标注为“不录入数据库”。注释CRF作为数据库与CRF之间的联系纽带，帮助数据管理员、统计人员、程序员和药物评审机构了解数据库。注释CRF可采用手工标注，也可采用电子化技术自动标注。

4.CRF的填写

临床研究者必须根据原始资料信息准确、及时、完整、规范地填写CRF。CRF数据的修改必须遵照SOP，保留修改痕迹。

数据库的设计

临床试验方案设计具有多样性，每个研究项目的数据收集依赖于临床试验方案。临床试验数据库应保证完整性，并尽量依从标准数据库的结构与设置,包括变量的名称与定义。就特定的研究项目来说，数据库的建立应当以该项目的CRF为依据，数据集名称、变量名称、变量类型和变量规则等都应反映在注释CRF上。数据库建立完成后，应进行数据库测试，并由数据管理负责人签署确认。

数据接收与录入

数据可以通过多种方式进行接收，如传真、邮寄、可追踪有保密措施的快递、监查员亲手传递、网络录入或其他电子方式。数据接收过程应有相应文件记录，以确认数据来源和是否接收。提交数据中心时应有程序保证受试者识别信息的保密。数据录入流程必须明确该试验的数据录入要求。一般使用的数据录入流程包括：双人双份录入,带手工复查的单人录入，和直接采用EDC方式。

数据核查的内容和要求

1.内容：

数据核查的目的是确保数据的完整性、有效性和正确性。在进行数据核查之前，应列出详细的数据核查计划，数据核查包括但不局限于以下内容：

a.确定原始数据被正确、完整地录入到数据库中：检查缺失数据，查找并删除重复录入的数据，核对某些特定值的唯一性（如受试者ID）；

b.随机化核查：在随机对照试验中，检查入组随机化实施情况；

c.违背方案核查：根据临床试验方案检查受试者入选/排除标准、试验用药计划及合并用药（或治疗）的规定等；

d.时间窗核查：核查入组、随访日期之间的顺序判断依从性情况；

e.逻辑核查：相应的事件之间的逻辑关联来识别可能存在的数据错误；

f.范围核查：识别在生理上不可能出现或者在研究人群的正常变化范围外的极端数值；

g.一致性核查：如严重不良事件安全数据库与临床数据库之间的一致性核查，外部数据与CRF收集的数据一致性核查，医学核查等。

DM角度：DM进行数据核查一般通过逻辑核查（系统核查）、人工核查和（或）SAS核查等方式，对录入CRF的数据进行核查，一般通过发送质疑的方式对数据进行澄清或更正。但有些数据可能来源于中心实验室例如PK采血、安全数据库例如SAE列表，DM会对两部分数据进行一致性核查，若是需要与研究中心确认的，会在临床数据库中发送质疑，若是需要与中心实验室或安全数据库确认的，通常会通过一致性核查跟踪记录表的形式与中心实验室或安全数据库确认，一致性核查过程中的发现的所有不一致的问题均会被记录在一致性核查跟踪记录表中。

2.要求

数据管理人员应对方案中规定的主要和次要有效性指标、关键的安全性指标进行充分的核查以确保这些数据的正确性和完整性。数据核查应该是在未知试验分组情况下进行，数据质疑表内容应避免有偏差或诱导性的提问，诱导性的提问或强迫的回答会使试验的结果存有偏差。数据核查可通过手动检查和电脑程序核查来实现。数据核查程序应当是多元的，每个临床研究人员有责任采用不同的工具从不同的角度参与数据库的疑问清理工作。

数据质疑的管理

数据核查后产生的质疑以电子或纸质文档的形式发送给临床监查员或研究者。研究者对质疑做出回答后，数据管理员根据返回质疑答复对数据进行修改。如质疑未被解决则将以新的质疑再次发出，直至数据疑问被清理干净。

DM角度：研究者在对质疑进行答复时应尽量保证答复清晰准确，对需更新数据的质疑，质疑回复“已更新”后确保相应数据进行了更新，避免数据点反复质疑。对无需更新数据但与其他数据存在不符合逻辑的质疑，质疑可回复数据正确并适当说明原因。

数据更改的记录

错误的数据在数据清理过程中会被纠正，但必须通过质疑/答复的方式完成，即使在电话会议中认可的数据更改。数据管理过程中应保存质疑过程的完整记录。

医学编码

临床试验中收集的病史、不良事件、伴随药物治疗建议使用标准的字典进行编码。编码的过程就是把从CRF上收集的描述与标准字典中的词目进行匹配的过程。医学编码员须具备临床医学知识及对标准字典的理解。当出现的词目不能够直接与字典相匹配时可以进行人工编码，对于医学编码员也无法确认的词目，应当通过数据质疑与研究者沟通以获得更详细的信息来进行更确切的编码工作。医学编码应在锁库前完成。广泛使用的标准字典有MedDRA、WHODrug、WHOART。数据管理部门应制定SOP，适时更新字典并保证医学和药物编码在不同版本字典之间的一致性。临床研究使用的字典名称及版本信息应在数据管理计划中描述说明。

DM角度：DM在撰写医学编码计划时需与申办者确认需编码的数据集、使用的编码字典、字典版本及编码频率。因医学字典每年会发生更新，若一项临床试验的持续时间长达几年时间，DM还需与申办者确认锁库前是否需要使用最新字典版本。医学编码计划中对需编码的数据集报告术语进行了相应的规定，研究者在上报需编码的医学术语时尽量参考医学编码计划编码标准进行报告，避免医学编码员在编码过程中出现大量无法编码的术语需与研究中心确认的情况。

试验方案修改时的CRF变更

药物临床试验中有时会发生试验方案修改的情况，但不是所有的试验方案修改都需要变更CRF，需要制定相应的流程处理此种情况。须注意CRF的重要变更应在方案的修订获得机构/伦理审查委员会（IRB/IEC）批准后才生效。

DM角度：对于数据库还未上线的项目发生的方案更新，仅需考虑更新后的内容是否仍适用原先设计的CRF，结合方案更新情况考虑是否需要更新CRF及相关文档；对于数据库上线后发生的方案更新，若需更新CRF，需执行改库流程（一般为起草改库申请（数据管理员）---改库申请表批准（项目组）---UAT环境改库（数据库设计师）---测试（数据管理员、申办方）---正式数据库上线批准（项目组）---正式数据库更新（数据库设计师））进行变更CRF。

实验室及其他外部数据

在临床试验的组织实施过程中，有一些临床试验方案中规定采集，但是在研究者的研究基地以外获得的，由其他供应商（如中心实验室）提供的外部数据。外部数据类型比如：生物样本分析数据：实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等；外部仪器检测数据（如血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等）；受试者的记录。

DM角度：对于外部数据一致性核查，DM会撰写外部数据传输说明，定义项目相关信息和传输格式，并明确职责划分和一致性核查相关要求，以确保数据传输的准确性和及时性。所有差异，采取的行动和状态相关的行动将被记录在累积外部数据一致性核查质疑表中。所有外部数据的一致性核查必须在临床数据锁库前完成，除非与申办方有另行约定。

数据盲态审核

无论临床试验过程是开放或盲法操作，在临床试验数据库锁定前，应由申办方、研究者、数据管理人员和统计分析师在盲态下共同最终审核数据中未解决的问题，并按照临床试验方案进行统计分析人群划分、核查严重不良事件报告与处理情况记录等。如双盲临床试验还需检查紧急揭盲信件和临床试验总盲底是否密封完好，如有紧急揭盲情况发生，需有紧急揭盲理由及处理报告。

数据库锁定

数据库锁定是临床研究过程中的一个重要里程碑。它是为防止对数据库文档进行无意或未授权的更改，而取消的数据库编辑权限。数据库锁定过程和时间应有明确的文档记录，对于盲法临床试验，数据库锁定后才可以揭盲。

DM角度：数据库锁库前，DM会制定锁库时间表和锁库清单，项目数据清理需要按照锁库时间表和库锁库清单的要求进行核查，确保所有需要的步骤已经完成。数据库锁库审批表格须在数据库被锁之前由指定的项目组成员（可能包括但不限于医学监查员，统计师，项目经理和申办方代表等）审阅和批准。数据库锁定后，如果发现数据存在问题，需要经过研究团队的讨论，决定是否需要对数据库进行解锁。如果数据库确认将被解锁以进行更正或修改，DM将所有商定的工作记录在数据库解锁批准表中，并将其发送给指定的项目组成员（可能包括但不限于医学监查员，统计师，项目经理和申办方代表等）审阅和批准。数据库解锁审批表得到批准后，数据管理人员对数据库进行解锁，由相关人员对数据进行更正。相关人员对数据进行修改后，DM需按照数据库锁库清单的要求对更新的数据再次进行核查，确保所有需要的步骤已经完成，所需的步骤与数据库锁定相同。数据库再锁定前，数据库锁库审批表格需由指定的项目组成员（可能包括但不限于医学监查员，统计师，项目经理和申办方代表等）再次签署。

数据备份与恢复

在整个研究的数据管理过程中，应及时备份数据库。通常是在另外一台独立的计算机上进行备份，并根据工作进度每周对备份文件进行同步更新。最终数据集将以只读光盘形式备份，必要时，未锁定数据集也可进行光盘备份。当数据库发生不可修复的损坏时，应使用最近一次备份的数据库进行恢复，并补充录入相应数据。相关计算机必须具有相应的有效防病毒设置，包括防火墙、杀病毒软件等。

数据保存

数据保存的目的是保证数据的安全性、完整性和可及性（Accessibility）。

1.安全性

保证数据的安全性主要是防止数据可能受到的物理破坏或毁损。在进行临床试验的过程中，把所有收集到的原始数据（如CRF和电子数据）存储在安全的地方，诸如受控的房间，保证相应的温度、湿度，具有完善的消防措施，防火带锁文档柜。这些原始文档是追踪到原始数据的审核路径的一部分，应如同电子审核路径对数据库的任何修改或备份所做记录一样，严格进行保护。数据保存期限应按照法规的特定要求执行。

2.完整性

数据的内容及其被录入数据库的时间、录入者和数据在数据库中所有的修改历史都需要保存完整。保证数据的可及性是指用户在需要时能够自如登录和获取数据，以及数据库中的数据可以按照需要及时传输。

3.可及性

在临床试验完成后，应对试验过程中的文档进行存档。对于使用纸质病例报告表的临床试验，机构应保存所有纸质病例报告表的复印件。对于使用电子数据试验，临床试验数据管理系统的供应商应为临床研究机构提供一份所有电子病例报告表的PDF文件格式以备案。

数据保密及受试者的个人隐私保护

1.数据保密

数据保密是药物研发过程中必须遵守的基本原则，参与药物研发的机构应建立适当的程序保证数据库的保密性，包括建立及签署保密协议以规范相应人员的行为，以及建立保密系统以防止数据库的泄密。

2.受试者的个人隐私保护

临床试验受试者的个人隐私应得到充分的保护，受保护医疗信息包含：姓名、生日、单位、住址；身份证/驾照等证件号；电话号码、传真、电子邮件；医疗保险号、病历档案、账户；生物识别（指纹、视网膜、声音等）；照片；爱好、信仰等。个人隐私的保护措施在设计数据库时就应在技术层面考虑，在不影响数据的完整性和不违反GCP原则的条件下尽可能不包括上述受保护医疗信息，比如：数据库不应包括受试者的全名，而应以特定代码指代。

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数据管理部门

希麦迪医药

南京希麦迪医药科技有限公司是康龙化成（股票代码：.SZ/.HK）的控股子公司，致力于为客户提供药物器械临床研究一站式服务平台，包括法规注册、医学策略、医学写作、医学监查、药物警戒、临床运营、数据管理和统计分析以及生物样本分析等全方位临床开发服务。公司成立三年多来，已为全球近家医药客户提供了优质可靠的临床开发服务。希麦迪秉承专业、严谨、高效的服务精神，整合优质的服务资源和服务体系，帮助客户降低研发风险，节约研发成本，快速高效地推进新产品上市。希麦迪总部位于南京，目前服务网点覆盖国内15个城市和美国，在北京、上海、武汉、广州、成都、美国新泽西设有6个办事处。截至年10月底，公司全职人员超过人。

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